Article du protocole (en anglais)

Introduction : La déficience intellectuelle (DI) est la cause la plus fréquente d'orientation vers les centres de génétique pédiatrique car elle touche environ 1-3% de la population générale et se caractérise par une grande hétérogénéité génétique. L'approche du séquençage du génome (GS) devrait permettre d'obtenir un rendement diagnostique plus élevé que le séquençage de l'exome, étant donné sa couverture plus large et plus homogène et, en théorie, la possibilité de détecter avec plus de précision les variations dans des régions traditionnellement mal saisies et d'identifier des variantes structurelles ou des événements pathologiques putatifs intergéniques ou introniques profonds. La diminution du coût du séquençage, les progrès de la gestion des données et de la bioinformatique, nous ont incités à évaluer l'efficacité de la GS comme procédure de première ligne pour identifier le diagnostic moléculaire chez les patients sans étiologie de DI évidente. Ce travail est réalisé dans le cadre du plan France médecine génomique 2025.

Méthodes et analyses : Cette étude diagnostique prospective multidisciplinaire comparera le rendement diagnostique de l'analyse du trio GS (cas index, père, mère) avec la stratégie de référence minimale de base française (test de l'X fragile, analyse des microréseaux chromosomiques et stratégie de panel de gènes de 44 gènes ID sélectionnés). Les deux stratégies sont appliquées en aveugle, en parallèle, dans la même population de 1275 cas index d'ID sans diagnostic évident (50% n'ayant pas été investigués auparavant). Parmi eux, un sous-groupe de 196 patients est randomisé pour subir une analyse de proband GS en plus de l'analyse de trio GS plus la stratégie de référence minimale française, afin de comparer leur efficacité. L'étude vise également à identifier la stratégie la plus appropriée en fonction de la présentation clinique des patients, à évaluer l'impact du déploiement du GS sur l'odyssée diagnostique des familles et la modification de leur prise en charge, et à identifier les avantages/difficultés pour les patients et leurs familles.