Etude de cas : variants faux-sens du CTR9 (en anglais)

Objectif : CTR9 est une sous-unité du complexe PAF1 (PAF1C) qui joue un rôle crucial dans la régulation de la transcription en se liant à l'ARN polymérase II. Il est impliqué dans la modification des histones couplée à la transcription en favorisant la méthylation de H3K4 et H3K36. Nous décrivons les études cliniques et moléculaires de 13 patients, porteurs de variantes faux-sens de CTR9 probablement pathogènes, recueillies par GeneMatcher.  

Méthodes : Un séquençage de l'exome a été effectué chez tous les individus. Les variants de CTR9 ont été évalués par modélisation tridimensionnelle du complexe de transcription humain activé Pol II-DSIFPAF-SPT6 et du complexe PAF1/CTR9. Une analyse de la méthylation H3K4/H3K36, une évaluation de la mitophagie basée sur l'immunofluorescence du perchlorate d'ester éthylique de tétraméthylrhodamine et le séquençage de l'ARN dans les fibroblastes de la peau de 4 patients ont été réalisés.  

Résultats : Les résultats cliniques communs étaient des degrés variables de déficience intellectuelle, d'hypotonie, d'hyperlaxité articulaire, de retard de langage, de problèmes de coordination, de tremblements et de troubles du spectre autistique. Le dysmorphisme léger et les anomalies cardiaques étaient moins fréquents. Pour 11 variants de CTR9, une occurrence de novo a été démontrée. La modélisation tridimensionnelle a prédit un effet perturbateur probable des variants sur la structure locale de CTR9 et l'interaction des protéines. Des études supplémentaires sur des fibroblastes n'ont pas dévoilé les conséquences fonctionnelles en aval des variants identifiés.  

Conclusion : Nous décrivons un trouble neurodéveloppemental causé par des variants (principalement) de novo dans CTR9, affectant probablement la fonction PAF1C.